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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

43年 就为了一头牛？******

　　有这么一种牛

　　它出生在内蒙古乌拉盖草原

　　现在足迹却已遍布全国

　　图源：农民日报 华西牛牛群

　　它让我国拥有

　　具有完全自主知识产权的

　　专门化肉牛新品种

　　打破了我国肉牛主导品种

　　核心种源严重依赖进口的局面

　　科研人员们为了它整整研究了43年

　　它究竟有什么特别之处?

　　今天，让我们一起来认识一下华西牛！

　　为什么要研究牛？

　　我国是农业大国，牛是农业生产中的重要动力来源，被称为六畜之首。但随着社会生产力的发展，到二十世纪80年代，牛逐渐退出农业生产，传统役用牛培育逐渐式微。与此同时，随着生活水平的提升，居民对肉用牛的需求日渐增加。

　　怎样把牛从过去的“役用”转变为“肉用”，推动我国养牛业由传统养殖向现代肉牛产业跨越，是摆在科学家面前的一道难题。

　　图源：摄图网

　　良种是肉牛业发展的关键，是肉牛产业核心竞争力的主要体现。但由于农耕传统等多种因素的影响，我国肉牛育种起步较晚，到20世纪80年代，肉牛生产水平仍旧很低、肉牛良种覆盖面小、主导肉牛品种种源严重依赖进口。我国肉牛生产群体中占比65%的西门塔尔牛杂交群体的供种长期依赖国外，核心种源的对外依存度高达70%。

　　华西牛有多“牛”？

　　2021年底，经国家畜禽遗传资源委员会审定，“华西牛”获得国家畜禽新品种证书。自此，我国自主培育的，遗传性能稳定、生产性能良好，符合肉牛产业发展和市场需求的肉牛新品种诞生。

　　图源 ：农民日报 “华西牛”新品种审定证书

　　“华西牛”毛色以红色、黄色为主，少量白色花片相间，腹部、头部、肢蹄、尾梢均为白色。公牛体格强壮、背部宽厚、肌肉发达；母牛体形匀称、性情温顺。

　　图源：中国农科院 华西牛种公牛、种母牛

　　1. 适应性“牛”

　　华西牛繁殖性能好，适应面广，既能适应我国的牧区、农区以及北方农牧交错带，也适应南方草山草坡地区。

　　2. 肉量产出体重“牛”

　　华西牛成年公牛体重达900公斤，成年母牛550公斤以上，屠宰率62.39%，净肉率53.95%，平均育肥期日增重达1.36公斤，主要生产性能达到国际先进水平。

　　3. 市场竞争力“牛 ”

　　据预计，到2025年，“华西牛”每年可提供进站采精公牛400头左右，我国肉牛自主供种率提升到70%。到2027年，每年提供优秀种公牛将达到500头以上，自主供种率将达到80%，实现核心种源自主可控。

　　按照当前遗传进展推算，“华西牛”再经过5-10年选育提升，其生长速度、产肉性能和屠宰性能等主要肉用指标将媲美美国、澳洲等顶级肉用西门塔尔牛核心群。“华西牛”优秀个体冻精可以对外出口，直接参与国际市场竞争。

　　43年科研长跑，关关难过关关过！

　　“华西牛”培育工作起始于1978年，2002年至2003年，中国农业科学院北京畜牧兽医研究所牛遗传育种科技创新团队首席研究员李俊雅带领团队在云南、湖北、新疆等地调研后，目光最终停留在内蒙古乌拉盖草原。这里的牧民世世代代养牛和羊，牛群经过改良，是肉牛育种的理想基地。

　　图源：澎湃新闻 乌拉盖草原

　　1. 遗传进展慢？用基因组选择技术！

　　育种之初，李俊雅的团队就遇上了巨大难题。由于肉牛世代间隔长，繁殖效率低，且生产模式复杂，育种数据收集难度大，导致肉牛育种遗传进展缓慢。

　　图源：农民日报 研究人员正在进行牛肉脂肪酸含量测定

　　为此，李俊雅团队组建了我国第一个华西牛基因组选择参考群，率先将基因组选择技术应用到育种工作实践中。参考群内的全部个体既有表型数据如体高、体重等，又有基因型数据，通过参考群体可以评估后代个体的种用价值好坏，然后根据评估结果实现早期选种留种。

　　2. 基因芯片昂贵？多方支持！

　　基因芯片又称DNA芯片或生物芯片，能够对个体基因型进行测定。利用芯片分型的基因组信息，对个体进行准确的育种值估计，实现早期选种，是全基因组育种技术所依赖的重要工具。

　　“最令我难受的是2012年前后，我们的课题一分钱也没有，甚至到了要借钱干活的境地。”李俊雅说。在选育提高阶段，基因组选择技术所需的基因芯片需要从国外进口，而当时的进口芯片一头牛的测定费用就高达3000多元。李俊雅寻求企业、社会力量的多方支持。就这样，团队继续一边干活，一边努力争取更多的资金支持。

　　图源：农民日报 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所牛遗传育种科技创新团队主要成员

　　3. 课题结束意味着保种灭亡？打破“魔咒”！

　　育种界里有一句老话，“课题结束之时就是保种灭亡的开始。”肉牛新品种通过审定并不意味着育种的结束，能不能推广下去，能不能保持品质，是更需要解决的问题。

　　李俊雅及其团队把解决方案定为联合育种。最初，团队与15个养殖户建立了合作。2018年，成立了有22户成员的乌拉盖管理区博昊良种肉牛繁育专业合作社。到2022年，全国“华西牛”核心场户达41家，联合育种企业总数达60余家，形成了“全国一盘棋”华西牛联合育种模式，先进育种经验逐渐推广至全国。

　　图源：腾讯网 255头华西牛从乌拉盖管理区顺利启程，远赴山西

　　资料来源：农民日报、澎湃新闻、科技日报

　　整理：董小娴

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）